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Die frisch Verliebten Emily und Kumail müssen im Liebesalltag neben den klassischen Paarproblemen auch die kulturellen Unterschiede ihrer Familien überwinden: Kumail (Kumail Nanjiani) bemüht sich verzweifelt um eine Karriere als Stand-up-Comedian, während er die Miete für sein spartanisches Chicagoer WG-Zimmer als Teilzeit-Uber-Fahrer verdient. Wenn er nicht auf der Bühne steht oder im Auto sitzt, verbringt er die Zeit mit seiner Familie, die von Pakistan nach Amerika kam, als er noch ein Kind war. Alle Nanjianis leben seit jeher in arrangierten Ehen und erwarten von Kumail dasselbe. So präsentieren ihm seine Eltern jedes Mal, wenn er zum Essen kommt, eine neue pakistanische Heiratskandidatin, die 'ganz zufällig' vorbeigekommen ist - mit Lebenslauf und Foto im Gepäck. Doch die elterlichen Traditionen und Ansichten ergeben für Kumail keinen Sinn, schließlich ist er Amerikaner. Um seine Familie nicht zu verletzen, führt er eine Art Doppelleben: Während seine Eltern dem Glauben verhaften, er sei ein guter pakistanischer Sohn, schaut er sich lieber lustige Videos auf 'YouTube' an anstatt zu beten und trifft sich ziellos mit Frauen, die er sich selbst aussucht, während er die Bewerbungen der pakistanischen Frauen zu seinen '(E)X-Akten' legt. Doch all das ändert sich, als er Emily (Zoe Kazan) kennenlernt. Die quirlige Frohnatur ist anders als die anderen. Sie besteht sogar Kumails B-Horrorfilm-Test und wehrt sich frech gegen seine Mansplaining-Anfälle. Obwohl beide anfangs auf ihrem Single-Dasein beharren, verfallen sie einander schließlich hoffnungslos und aus einem unverbindlichen Flirt wird schnell etwas Ernstes. Aber Kumail bringt es nicht übers Herz, Emily seiner Familie vorzustellen, denn diese würde niemals eine nicht-pakistanische Frau an seiner Seite akzeptieren. Schlimmer noch: Sie würden ihn verstoßen, sollte er Emily einer pakistanischen Frau vorziehen. Also erzählt er ihnen nichts von Emily und lässt diese in dem Glauben, dass alles in Ordnung sei. Als Emily schließlich dahinter kommt, dass Kumail nie vorhatte, sie seinen Eltern vorzustellen, trennt sie sich enttäuscht von ihm. Da wird sie plötzliche von einer rätselhaften Krankheit befallen und muss ins künstliche Koma versetzt werden. Kumail wird auf einmal klar, wie viel ihm an Emily liegt, und will nicht von ihrer Seite weichen. Am Krankenbett trifft er Beth (Holly Hunter) und Terry (Ray Romano), Emilys Eltern, die den Mann, der ihrer Tochter das Herz gebrochen hat, nicht gerade herzlich willkommen heißen. Während sie sich um das Leben ihrer Tochter sorgen, können sie deren Ex-Freund vor Ort gar nicht gebrauchen. Zu allem Übel finden Kumails Eltern heraus, dass er nicht der gute pakistanische Sohn ist, für den sie ihn hielten, sondern sich längst für ein amerikanisches Leben entschieden hat - und für Emily - und schließen ihn als Familienmitglied aus. Resigniert kehrt der von allen verstoßene Kumail an Emilys Krankenbett zurück, wo sich weder am Zustand seiner großen Liebe noch an der Einstellung ihrer Eltern viel geändert hat. Doch nach und nach erkennen Terry und Beth in dem Fremden eine verletzliche Seele. Auch Kumail beginnt, Emilys Eltern als Menschen zu sehen und merkt, dass die beiden ganz eigene Probleme haben. Indem er ihre Eltern kennenlernt, verliebt sich Kumail nur noch mehr in Emily. Endlich gelingt den Ärzten die Diagnose: Emily hat die seltene autoinflammatorische Erkrankung AOSD ('Adult-onset Still’s disease', zu Deutsch 'Adulter Morbus Still' oder 'Morbus Still des Erwachsenen'), die, wenn sie erkannt wird, verhältnismäßig leicht zu behandeln ist. Als Emily schließlich aus dem Koma erwacht, ist Kumail sofort zur Stelle und hofft, die Beziehung fortsetzen zu können. Doch Emily kann nicht dort weitermachen, wo sie aufgehört haben - zu tief sitzt die Enttäuschung noch. Als auch Kumails Familie sich nicht bereit zeigt, ihm zu verzeihen, beschließt er, mit seinen Freunden nach New York zu ziehen, um auf den dortigen Bühnen sein Glück als Comedian zu versuchen. Als ihr Sohn dabei ist, die Stadt zu verlassen, kommt Kumails Mutter nicht umhin, ihm für die Reise sein Lieblingsessen als Proviant mitzugeben. Und auch in New York sitzt kurze Zeit später ein ganz besonderer Gast im Publikum, der bereit ist, Kumail eine zweite Chance zu geben... Mit viel Herz und noch mehr Humor erzählt Regisseur Michael Showalter in 'The Big Sick' über Liebe und Verzeihen, Familienzwist und das Überwinden kultureller Grenzen. Der Sundance-Publikumsliebling basiert auf der wahren Geschichte der Drehbuchautoren Emily V. Gordon und Kumail Nanjiani und ist eine dieser berührenden Geschichten, wie sie nur das Leben schreiben kann.