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Ein traumatisches Erlebnis bewirkte, dass der ehemalige Versicherungsagent Leonard Shelby (Guy Pearce) sein Kurzzeitgedächtnis verlor: Er musste mit ansehen, wie seine Frau Catherine (Jorja Fox) vergewaltigt und anschließend ermordet wurde. An alles, was davor geschah, kann sich er erinnern, was danach auch passiert, vergisst Leonard spätestens nach 15 Minuten wieder, dann sind seine Erinnerungen gelöscht. Um überhaupt seinen Alltag zu organisieren, nimmt er Polaroid-Fotos auf und macht sich Notizen. Doch sein Leben dient nur noch einem Zweck. Er will Rache für seine geschändete Frau. In akribischer Kleinarbeit zeichnet er den Kriminalfall nach, denn die Polizei glaubt ihm nicht, dass es bei dem Überfall einen zweiten Täter gegeben hat, während er den anderen erschossen hat. Mit Hilfe des zwielichtigen Teddy (Joe Pantoliano) und der ebenso undurchschaubaren Kellnerin Natalie (Carrie-Ann Moss) versucht Leonard Licht ins Dunkel zu bringen. Die bedeutsamsten Fakten, die er mühsam gesammelt hat, ließ er sich auf den Körper tätowieren…